This story was published in English on February 7, 2025.
Aunque probablemente usted no sea una persona experta en virología, es probable que sepa un par de cosas sobre el virus del herpes simple (VHS), que se calcula que infecta aproximadamente a dos tercios de la población mundial y causa herpes oral y genital. Si tiene suerte, puede que tenga VHS asintomático y ni siquiera darse cuenta, pero si tiene mala suerte, puede padecer lo que a menudo se describe como una enfermedad debilitante, con brotes frecuentes y dolorosos que afectan a su calidad de vida y pueden hacerle más vulnerable a contraer otras infecciones víricas como la del VIH. Aunque existen varios antivirales para controlar la infección por VHS, estos medicamentos no son una cura. Después de infectarle, el VHS accede silenciosamente a la red nerviosa inervadora y permanece como un episoma en las neuronas sensoriales, donde puede evadir indefinidamente tanto a los antivirales como a su sistema inmunitario, y como dice el dicho, “el herpes es para siempre”. Estos antivirales no sólo no son eficaces contra el reservorio inactivo del VHS, sino que tampoco son el tratamiento perfecto para los brotes: deben tomarse sistemáticamente, en grandes dosis, a menudo no controlan adecuadamente los síntomas y resultan ineficaces en un número cada vez mayor de pacientes debido a la aparición de resistencias. Está claro que necesitamos algo mejor.
Según la Dra. Jia Zhu, profesora titular de la División de Vacunas y Enfermedades Infecciosas de Fred Hutch, quien ha dedicado su carrera al estudio del VHS, la clave para diseñar mejores tratamientos contra esta enfermedad es comprender mejor qué nos condujo a nuestro arsenal actual de antivirales. “Aunque el VHS existe en estado inactivo en las neuronas sensoriales, nuestros trabajos anteriores han demostrado que las terminaciones nerviosas inervadoras pueden liberar el virus de estas neuronas directamente a las células epiteliales. La replicación vírica productiva (que puede ser atacada por los antivirales) se produce principalmente en la capa basal de las células epiteliales”, explica Zhu. Este modelo de partición del VHS entre poblaciones inactivas, que residen en las neuronas, y poblaciones replicantes, que residen en el epitelio, explica por qué las llagas y úlceras características del herpes tienden a aparecer en tejidos epiteliales de barrera como la mucosa oral y la piel genital. “Aunque se trata de un proceso complejo facilitado por muchos tipos de células diferentes que estructuran colectivamente el tejido epidérmico”, prosigue Zhu, “los antivirales que utilizamos hoy en día para tratar el VHS se crearon utilizando cultivos in vitro de células Vero y fibroblastos. Quizá no sea sorprendente que estos antivirales muestren un rendimiento insuficiente en las infecciones por VHS de los pacientes”.
Como siempre, lo que sabemos está fundamentalmente limitado por los modelos que investigamos. En el caso del VHS, el laboratorio Zhu tiene la misión de modernizar nuestros modelos para comprender mejor cómo funcionan los antivirales para esta enfermedad y cómo mejorarlos. Su reciente estudio fue dirigido por los becarios posdoctorales, el Dr. Ian Hayman, del laboratorio Zhu, y la Dra. Tori Ellison, del laboratorio Ferrer, del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, quienes son expertos en biofabricación mediante tecnologías de impresión 3D. Por medio de una impresora 3D especializada en depositar fibroblastos en recipientes de cultivo diseñados especialmente, se añaden los queratinocitos sobre esta capa de fibroblastos y se incuban las células en varias formulaciones de medios de cultivo diferentes. De esta forma, el grupo fue capaz de producir lo que denominan “equivalentes de piel humana bioimpresos en 3D”, los cuales son pequeños organoides que pueden fabricarse en masa y se asemejan mucho a la piel de los seres humanos, con tejido dérmico (formado principalmente por fibroblastos) y capas bien estratificadas de tejido epidérmico (compuesto principalmente por queratinocitos).
Para continuar con la simulación de distintos modos de infección por VHS, el equipo ideó dos variantes de este sistema organoide: un modelo de infección sumergido, en el que las células epidérmicas crecen en una monocapa sumergida en un medio de cultivo al que se le añade el VHS (lo que simularía la infección inicial de este virus a través de una grieta en la piel), y una variante de interfaz aire-líquido (ALI, por sus siglas en inglés), en la que los organoides se reubican en la superficie del medio de cultivo, lo que induce una estratificación en el tejido epidérmico que está expuesto al aire. En este modelo ALI, el VHS se añadió al lado medio del tejido (es decir, por “debajo de la epidermis”), lo cual imita mejor un brote de VHS que se origina en los reservorios inactivos. Este sistema de organoides se utilizó para analizar la potencia de 738 compuestos medicinales —incluidos medicamentos nuevos y los ya aprobados por la FDA— contra la infección experimental por VHS. El grupo pudo emplear microscopía de fluorescencia de gran capacidad mediante el uso de un VHS recombinante que expresa una proteína fluorescente verde y fibroblastos con una proteína fluorescente roja, con el fin de rastrear tanto los efectos específicos de estos fármacos (es decir, en qué medida eliminan la señalización verde del VHS) como los efectos colaterales sobre el tejido anfitrión (es decir, en qué medida reducen la señalización roja de los fibroblastos).
