Las células cancerosas también valoran a sus redes de apoyo familiar

This story was published in English on November 22nd, 2024.

En mi opinión, uno de los aspectos más interesantes de la ciencia tiene que ver con el arco narrativo más amplio que nace de la investigación realizada en laboratorios. Por supuesto, un estudio individual puede detallar un resultado sorprendente u ofrecer un recurso valioso, pero la marcha constante e inquebrantable del progreso científico suele medirse en años, décadas o incluso siglos. El relato de hoy viene del Laboratorio Eisenman de la división de Ciencias Básicas de Fred Hutch, donde la historia científica en evolución de un oncogén llamado MYC y su papel en el cáncer se sigue escribiendo. Su reciente prepublicación, encabezada por el Dr. Brian Freie, podría adaptarse perfectamente a una tragedia romántica protagonizada por MYC, su cariñosa pero misteriosa pareja MAX y sus parientes cercanos.

Si lee el contenido de Science Spotlight con frecuencia y “Laboratorio Eisenman” o “MYC” le suenan extrañamente familiares, no se preocupe, no ha enloquecido. En un estudio publicado en la revista Genes and Development (que debería leer aquí), Freie y Eisenman idearon un novedoso modelo de ratón para comprobar el potencial cancerígeno de una mutación específica en MYC, regulador maestro del crecimiento celular y personaje frecuente de las listas de “Los más buscados del cáncer”. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que bastaba una sola sustitución de aminoácidos en MYC para predisponer a los ratones a padecer cánceres de la sangre, lo que destaca la precisa regulación de MYC que mantienen nuestras células para controlar su crecimiento.

En esta ocasión, Freie y Eisenman enfocaron su atención en un nuevo personaje que no mencionamos la última vez: MAX, el cómplice de MYC. En las células, MYC y MAX se unen para formar un heterodímero, y este complejo es en realidad lo que se une al ADN y causa casi todo lo que hace popular a MYC. Además, al más puro estilo de las almas gemelas, MYC y MAX sufren la pérdida del otro. “Antes habíamos demostrado que, en ausencia de MAX, los niveles de proteína MYC disminuyen en gran medida”, señala Eisenman, “sin embargo, también se ha demostrado que las mutaciones en MAX parecen impulsar un conjunto de cánceres neuroendocrinos, lo que lleva a preguntarse cómo (o si) estos cánceres dependen de MYC para su crecimiento”. El aumento de MYC provoca cáncer, la pérdida de MAX disminuye MYC y... ¿la pérdida de MAX también provoca cáncer? Algo no cuadraba aquí.

Para comprobar si solamente bastaba la pérdida de MAX para provocar cáncer, Freie y Eisenman trabajaron junto con el Dr. Ali Ibrahim, becario postdoctoral del laboratorio MacPherson de la División de Biología Humana, para diseñar un modelo de ratón en el que pudieran inducir la inactivación de MAX específicamente en tejidos neuroendocrinos (incluidas las glándulas tiroides, pituitaria y suprarrenal). Tras inducir la inactivación de MAX, al equipo le resultó interesante observar que, efectivamente, la pérdida de MAX provocaba la formación de adenomas hipofisarios en los ratones que recibían la inducción, pero no en las camadas de control. Como estos tumores tardaban mucho en formarse (¡más de 600 días!), el equipo también descubrió que al cruzar este modelo con ratones carentes de los supresores tumorales RB y p53 se aceleraba la tumorigénesis. En general, estos resultados confirmaron que MAX es un auténtico supresor tumoral en el tejido neuroendocrino.

Si MAX ya no está y MYC tiene “el corazón partío”, ¿qué pueden hacer estas células tumorales? En esta situación, Freie y Eisenman señalan que, aunque MYC y MAX son los protagonistas de esta historia, también forman parte de una red familiar de proteínas relacionadas evolutivamente y digna de su nombre: la red de factores de transcripción MYC. “Otra integrante de esta red, similar a MAX, es una proteína llamada MLX. No puede unirse a MAX o MYC, pero sí dimeriza con otras proteínas de la red, llamadas MondoA y MNT“, comenta Freie, “por eso nos preguntamos si algunas de estas proteínas podrían mantener las señales oncogénicas en los tumores carentes de MAX”. El equipo utilizó una técnica llamada ChIP-seq para medir la ocupación de MLX, MNT y MondoA en todo el genoma de sus tumores carentes de MAX. Lo anterior reveló un entorno de interacciones del ADN en la red significativamente alterado. De hecho, MondoA aparecía en puntos donde MAX se unía normalmente al ADN mientras que MNT dimerizaba con MAX para reprimir un conjunto de genes. En ausencia de MAX, esta represión desaparecía. Para su sorpresa, el equipo también encontró regiones de ADN unidas a MondoA y MNT en ausencia de MLX (que se creía necesario para su unión al ADN).

Así, parece que, en ausencia de nuestros protagonistas MAX y MYC, los demás integrantes de la red MYC juegan a los relevos para mantener la casa en orden. Pero ¿tiene este comportamiento consecuencias funcionales para los tumores? Al demostrar que los tumores tiroideos carentes de MAX son diferencialmente sensibles a las alteraciones de MLX, MondoA y MNT, el equipo sugiere que sí es así. Los resultados mencionados se suman a otro estudio reciente de los laboratorios Eisenman y MacPherson en el que se descubrió el papel de MAX como supresor tumoral en el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). “Lo que observamos en estos tumores con MAX inactivo puede describirse mejor como una reorganización funcional de la red transcripcional de MYC”, señala Eisenman. “Realmente contrasta con el modelo clásico de que la sobreexpresión de MYC impulsa la tumorigénesis y resalta la notable plasticidad que tiene esta vía tan estudiada, plasticidad que habrá de comprenderse mejor a medida que sigamos intentando dirigirnos a esta vía con fin de tratar la variedad de cánceres en los que está implicada”. Paso a paso, la ciencia avanza.

Este trabajo destacado recibió financiamiento de los Institutos Nacionales de la Salud y apoyo por parte de los Recursos Compartidos de Genómica y Bioinformática y Medicina Comparada de Fred Hutch. 

Los doctores Robert Eisenman y David MacPherson, integrantes de Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children’s Cancer Consortium, han contribuido a este estudio.

Freie, B., Ibrahim, A. H., Carroll, P. A., Bronson, R. T., Augert, A., MacPherson, D., & Eisenman, R. N. (2024). MAX inactivation deregulates the MYC network and induces neuroendocrine neoplasia in multiple tissues. 

Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.