This story was published in English on August 21st, 2023.
¿No son de aquí?
¿Ni son de allá?
¿No tienen edad... los macrófagos cerebrales derivados de la médula ósea del donante?
Puede que mi versión de la canción no sea tan entrañable como la original, pero ilustra una pregunta que el Dr. Keith Loeb, profesor asociado de la División de Ciencia Traslacional y Terapéutica (TST por sus siglas en inglés) de Fred Hutch, pasa mucho tiempo haciéndose. El Dr. Loeb es hematopatólogo experimental: divide su tiempo entre la clínica, donde diagnostica las complicaciones de las terapias de trasplante de células madre sanguíneas, y el laboratorio, donde estudia la biología del cáncer. En un estudio reciente publicado en Blood Advances, el Laboratorio Loeb une estos dos intereses en su investigación sobre si las células madre sanguíneas derivadas de donantes pueden diferenciarse e injertarse en el cerebro de las personas receptoras de trasplantes, y lo que esto podría significar para el diseño de nuevas terapias celulares dirigidas al cerebro.
En cuanto a los macrófagos derivados de donantes y cómo llegan a donde llegan, ya sabemos una cosa: los hemos colocado ahí. O más bien, el equipo médico trasplantó células precursoras de macrófagos (células madre) de un donante a la médula ósea de una persona receptora como parte de un procedimiento de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La terapia TCMH descubierta en el Hutch en la década de 1950 por el Dr. E. Donnall Thomas, Premio Nobel de Medicina, entre otros, es ahora un tratamiento habitual para pacientes con cánceres de la sangre u otras enfermedades hematológicas potencialmente mortales. El tratamiento funciona al utilizar quimioterapias o radiaciones para extirpar las células madre malignas o disfuncionales de la médula ósea de cada paciente y sustituirlas por las de una persona donante, que suele ser alguien sin ningún parentesco, pero biológicamente compatible. Una vez trasplantadas, las células madre de la persona donante abastecen a quien las recibe de precursores hematopoyéticos funcionales y un nuevo sistema inmunitario capaz de combatir eficazmente el cáncer residual (lo que se le conoce como "efecto de injerto contra tumor" para quienes les interesa).
Además, las células de la persona donante también hacen aquello para lo que están programadas las células madre: se diferencian y colonizan distintas partes del cuerpo donde se encuentran. Sin embargo, no se sabe exactamente a dónde van a parar. Un destino en particular que ha provocado considerable interés es el cerebro. Varios estudios hechos principalmente con ratones, han demostrado que las células madre de donantes pueden injertarse en el tejido cerebral del huésped, donde se diferencian en un tipo de macrófago llamado macrófago derivado de la médula ósea (BMDM por sus siglas en inglés). Sin embargo, los datos que demuestran esta posibilidad en seres humanos son escasos (y es importante tenerlos, ya que los ratones ¡no siempre son sistemas modelo representativos!). Así pues, el Dr. Loeb y sus colegas se propusieron determinar si podían detectar el injerto de BMDM de donantes en el tejido cerebral de pacientes que recibieron un TCMH.
El equipo de inmediato se enfrentó al reto de detectar BMDM derivados de donantes, ya que son relativamente raros en muestras mal conservadas de tejido cerebral de personas receptoras de TCMH, a veces de varias décadas de antigüedad; lo cual es como buscar una aguja en un pajar con guantes de cocina. Este reto exigió dos innovaciones fundamentales. En primer lugar, el equipo sólo utilizó muestras de pacientes de sexo femenino que recibieron células de un donante de sexo masculino. Eso les permitió identificar las células donantes al teñir los tejidos con sondas fluorescentes contra los cromosomas X y Y: las células donantes se teñirían tanto para X como para Y, mientras que las células receptoras sólo se teñirían para X. En segundo lugar, el Dr. Loeb y sus colegas adaptaron reactivos disponibles en el mercado a un novedoso flujo de trabajo que les permitió sondear simultáneamente muestras de tejido para XY y IBA1, un marcador proteínico de los BMDM y la microglía. Por lo tanto, las células que se tiñeron tanto para XY como para IBA1 pudieron identificarse de forma concluyente como BMDM procedentes de donantes.
Al aplicar esa metodología de tinción a los tejidos de 19 pacientes y utilizar un software a medida para automatizar el análisis de imágenes, el equipo tuvo éxito en su búsqueda: en promedio, el 8.4% de la microglía cerebral positiva para IBA1 en su grupo de pacientes de TCMH procedía de donantes, lo que confirma que las células madre procedentes de donantes pueden injertarse en el cerebro tras la terapia TCMH en seres humanos. Además, el equipo halló más BMDM procedentes de donantes en el tejido de pacientes que recibieron múltiples trasplantes en comparación con las que recibieron un único trasplante, y en pacientes que recibieron un acondicionamiento mieloablativo previo al trasplante (así se llama la quimioterapia o radiación para destruir a las células madre de la persona receptora para dejar espacio a las células de la persona donante) en comparación con las que no lo recibieron. También, la cantidad de BMDM derivados del donante fue mayor en las pacientes que sobrevivieron más tiempo después el trasplante, lo que sugiere que las células de las personas donantes son una entidad estable en el cerebro de pacientes de transplante.
¿Por qué debería importarnos que las células madre derivadas de donantes puedan injertarse en el cerebro tras un tratamiento de TCMH? Bueno, pues, porque es genial. Pero también porque puede ser un método creativo de administrar tratamientos celulares en el cerebro contra enfermedades neurológicas, ya que es un órgano notoriamente difícil de tratar debido a la barrera hematoencefálica. "Nuestro estudio, que representa el análisis más exhaustivo hasta la fecha del injerto de BMDM procedentes de donantes en pacientes de TCMH, ofrece una demostración conceptual para este tipo de terapias en seres humanos", explica el Dr. Loeb. "Además, identificamos la frecuencia del trasplante, la supervivencia tras el trasplante y el acondicionamiento previo al trasplante como variables que afectan al injerto, lo que podría servir para optimizar este procedimiento para el eventual tratamiento de trastornos neurológicos como el Alzheimer con terapias de sustitución de microglía de última generación, mediante trasplantes de médula ósea." Y con enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, que siguen desafiando a la comunidad científica global, la creatividad será clave para lograr avances contundentes hacia el tratamiento y la cura.
Esta investigación destacada se financió con subvenciones del Core Center of Excellence in Hematology, Seattle Translational Tumor Research (STTR) y el Rett Syndrome Research Trust.
El Dr. Keith Loeb, la Dra. Siobhan Pattwell, el Dr. Soheil Meshinchi y el Dr. Antonio Bedalov, integrantes del Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium, contribuyeron a este estudio.
Loeb, A., Pattwell, S., Meshinchi, S., Bedalov, A., & Loeb, K. R. (2023). Donor Bone Marrow Derived Macrophage Engraftment into the Central Nervous System of Allogeneic Transplant Patients. [Injerto de macrófagos derivados de médula ósea del donante en el sistema nervioso central de pacientes con trasplante alogénico.] Blood Advances, bloodadvances.2023010409.
Este artículo fue traducido de la versión original en inglés al español por Ángela María Carvajal con la revisión de Adriana Nodal-Tarafa en coordinación con las escritoras actuales Joselyn Landazuri y Annabel Olson.